Autophosphorylation-dependent remodeling of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit regulates ligation of DNA ends
Notice bibliographique
Résumé
Non-homologous end joining (NHEJ) is one of the primary pathways for the repair of ionizing radiation (IR)-induced DNA double-strand breaks (DSBs) in mammalian cells. Proteins required for NHEJ include the catalytic subunit of the DNA-dependent protein kinase (DNA-PKcs), Ku, XRCC4 and DNA ligase IV. Current models predict that DNA-PKcs, Ku, XRCC4 and DNA ligase IV assemble at DSBs and that the protein kinase activity of DNA-PKcs is essential for NHEJ-mediated repair of DSBs in vivo. We previously identified a cluster of autophosphorylation sites between amino acids 2609 and 2647 of DNA-PKcs. Cells expressing DNA-PKcs in which these autophosphorylation sites have been mutated to alanine are highly radiosensitive and defective in their ability to repair DSBs in the context of extrachromosomal assays. Here, we show that cells expressing DNA-PKcs with mutated autophosphorylation sites are also defective in the repair of IR-induced DSBs in the context of chromatin. Purified DNA-PKcs proteins containing serine/threonine to alanine or aspartate mutations at this cluster of autophosphorylation sites were indistinguishable from wild-type (wt) protein with respect to protein kinase activity. However, mutant DNA-PKcs proteins were defective relative to wt DNA-PKcs with respect to their ability to support T4 DNA ligase-mediated intermolecular ligation of DNA ends. We propose that autophosphorylation of DNA-PKcs at this cluster of sites is important for remodeling of DNA-PK complexes at DNA ends prior to DNA end joining.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».