Molecular mechanism of substrate specificity in the bacterial neutral amino acid transporter LeuT
Notice bibliographique
Résumé
The recently published X-ray structure of LeuT, a Na(+)/Cl(-)-dependent neurotransmitter transporter, has provided fresh impetus to efforts directed at understanding the molecular principles governing specific neurotransmitter transport. The combination of the LeuT crystal structure with the results of molecular simulations enables the functional data on specific binding and transport to be related to molecular structure. All-atom FEP and molecular dynamics (MD) simulations of LeuT embedded in an explicit membrane were performed alongside a decomposition analysis to dissect the molecular determinants of the substrate specificity of LeuT. It was found that the ligand must be in a zwitterionic (ZW) form to bind tightly to the transporter. The theoretical results on the absolute binding-free energies for leucine, alanine, and glycine show that alanine can be a potent substrate for LeuT, although leucine is preferred, which is consistent with the recent experimental data (Singh et al., Nature 2007;448:952-956). Furthermore, LeuT displays robust specificity for leucine over glycine. Interestingly, the ability of LeuT to discriminate between substrates relies on the dynamics of residues that form its binding pocket (e.g., F253 and Q250) and the charged side chains (R30-D404) from a second coordination shell. The water-mediated R30-D404 salt bridge is thought to be part of the extracellular (EC) gate of LeuT. The introduction of a polar ligand such as glycine to the water-depleted binding pocket of LeuT gives rise to structural rearrangements of the R30-D404-Q250 hydrogen-bonding network and leads to increased hydration of the binding pocket. Conformational changes associated with the broken hydrogen bond between Q250 and R30 are shown to be important for tight and selective ligand binding to LeuT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».