Analyzing Clonal Variation of Monoclonal Antibody-Producing CHO Cell Lines Using an In Silico Metabolomic Platform
Notice bibliographique
Résumé
Monoclonal antibody producing Chinese hamster ovary (CHO) cells have been shown to undergo metabolic changes when engineered to produce high titers of recombinant proteins. In this work, we have studied the distinct metabolism of CHO cell clones harboring an efficient inducible expression system, based on the cumate gene switch, and displaying different expression levels, high and low productivities, compared to that of the parental cells from which they were derived. A kinetic model for CHO cell metabolism was further developed to include metabolic regulation. Model calibration was performed using intracellular and extracellular metabolite profiles obtained from shake flask batch cultures. Model simulations of intracellular fluxes and ratios known as biomarkers revealed significant changes correlated with clonal variation but not to the recombinant protein expression level. Metabolic flux distribution mostly differs in the reactions involving pyruvate metabolism, with an increased net flux of pyruvate into the tricarboxylic acid (TCA) cycle in the high-producer clone, either being induced or non-induced with cumate. More specifically, CHO cell metabolism in this clone was characterized by an efficient utilization of glucose and a high pyruvate dehydrogenase flux. Moreover, the high-producer clone shows a high rate of anaplerosis from pyruvate to oxaloacetate, through pyruvate carboxylase and from glutamate to α-ketoglutarate, through glutamate dehydrogenase, and a reduced rate of cataplerosis from malate to pyruvate, through malic enzyme. Indeed, the increase of flux through pyruvate carboxylase was not driven by an increased anabolic demand. It is in fact linked to an increase of the TCA cycle global flux, which allows better regulation of higher redox and more efficient metabolic states. To the best of our knowledge, this is the first time a dynamic in silico platform is proposed to analyze and compare the metabolomic behavior of different CHO clones.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».