Design and synthesis of new rofecoxib analogs as selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors: replacement of the methanesulfonyl pharmacophore by a N-acetylsulfonamido bioisostere.
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: A group of 3,4-diaryl- 2(5H)furanones were synthesized to determine whether a N-acetylsulfonamido (SO2NHCOCH3) moiety could be used as a bioisosteric replacement for the traditional sulfonamide (SO2NH2) and methanesulfonyl (SO2CH3) COX-2 pharmacophores. METHODS: In vitro COX-1 and COX-2 isozyme inhibition studies were carried out to acquire structure activity relationship data with respect to the point of attachment of the Nacetylsulfonamide moiety at the para and metapositions of the C-4 phenyl ring in conjunction with a variety of substituents (H, F, Cl, Me, OMe) at the para position of the C-3 phenyl ring. RESULTS: COX-1 and COX-2 inhibition studies showed that all compounds were selective inhibitors of COX-2 since no inhibition of COX-1 was observed at a concentration of 100 microM. The relative COX-2 potency, and COX-2 selectivity index, profiles for the C-4 para acetamidophenyl compounds, with respect to the C-3 phenyl parasubstituent was H > F > Cl. The point of attachment of the SO2NHCOCH3 substituent on the C-4 phenyl ring was a determinant of COX-2 potency, and COX-2 selectivity, where the relative activity profile was para acetylsulfonamido > meta acetylsulfonamido. 4-[4-(NAcetylsulfonamido) phenyl]-3-phenyl-2(5H)furanone was identified as a more potent (IC50 = 0.32 microM), and selective (S.I. > 313), COX-2 inhibitor than the parent reference compound rofecoxib (IC50 = 0.43 microM, S.I. > 232). CONCLUSIONS: The SO2NHCOCH3 moiety i) is a novel COX-2 pharmacophore that also has the potential to serve as a prodrug moiety to the traditional SO2NH2 COX-2 pharmacophore, and ii) it could serve as a useful COX-2 pharmacophore to study the structure-function relationship of the COX-2 isozyme in view of its potential to acetylate the NH2 moiety of amino acid residues such as Gln192 or Arg513 that line the pocket of the secondary COX-2 binding site.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».