Abstract 820: Somatic mutations to identify tumors for highly selective chemosensitization by Nrf2 depletion
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Therapeutic resistance remains a critical challenge in cancer treatment. Effective chemosensitizers must target more than a single mechanism of resistance and must also selectively sensitize only tumor and not normal tissue. Nrf2 is a transcription factor that regulates a battery of cytoprotective genes, and is shown in multiple experimental systems to have a significant impact on sensitivity to cytotoxic treatments. Regulation of Nrf2 levels is largely post-translationally, as a result of its physical interaction with adapter protein Keap1, which targets it for proteosomal degradation. An increasing number of human tumors and cancer cell lines are found to have loss of function mutations in Keap1 that results in constitutively elevated Nrf2 and drug resistance. In such circumstances alternative pathways for Nrf2 degradation may predominate, including the PI3kinase pathway protein GSK-3β, which exports Nrf2 from the nucleus to the proteosome. When relatively common somatic mutations in the PI3kinase pathway result in phosphorylation of GSK-3β at Ser9, it is inactivated. However, the addition of a PI3kinase pathway inhibitors increases GSK-3β, depletes Nrf2 and significantly sensitizes these cells. We are further exploring mechanisms, and at the same time screening biobanks of various tumors to determine the incidence of somatic loss of function mutations in Keap1 and mutations in the Pi3K pathway that activate it. This would represent a molecular signature of tumors that would be highly selectively sensitized by this strategy. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 820. doi:1538-7445.AM2012-820
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».