The ΔF508 Mutation Disrupts Packing of the Transmembrane Segments of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
Notice bibliographique
Résumé
The most common mutation in cystic fibrosis (deletion of Phe-508 in the first nucleotide binding domain (DeltaF508)) in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) causes retention of the mutant protein in the endoplasmic reticulum. We previously showed that the DeltaF508 mutation causes the CFTR protein to be retained in the endoplasmic reticulum in an inactive and structurally altered state. Proper packing of the transmembrane (TM) segments is critical for function because the TM segments form the chloride channel. Here we tested whether the DeltaF508 mutation altered packing of the TM segments by disulfide cross-linking analysis between TM6 and TM12 in wild-type and DeltaF508 CFTRs. These TM segments were selected because TM6 appears to line the chloride channel, and cross-linking between these TM segments has been observed in the CFTR sister protein, the multidrug resistance P-glycoprotein. We first mapped potential contact points in wild-type CFTR by cysteine mutagenesis and thiol cross-linking analysis. Disulfide cross-linking was detected in CFTR mutants M348C(TM6)/T1142C(TM12), T351C(TM6)/T1142C(TM12), and W356C(TM6)/W1145C(TM12) in a wild-type background. The disulfide cross-linking occurs intramolecularly and was reducible by dithiothreitol. Introduction of the DeltaF508 mutation into these cysteine mutants, however, abolished cross-linking. The results suggest that the DeltaF508 mutation alters interactions between the TM domains. Therefore, a potential target to correct folding defects in the DeltaF508 mutant of CFTR is to identify compounds that promote correct folding of the TM domains.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».