Nedd4 Regulates Ubiquitination and Stability of the Guanine-Nucleotide Exchange Factor CNrasGEF
Notice bibliographique
Résumé
Cyclic nucleotide ras GEF (CNrasGEF) is a guanine-nucleotide exchange factor previously isolated in a screen for Nedd4-WW domain interacting proteins (Pham, N., Cheglakov, I., Koch, C. A., de Hoog, C. L., Moran, M. F., and Rotin, D. (2000) Curr. Biol. 10, 555-558). It activates Ras in a cAMP-dependent manner and Rap-1 independent of cAMP. Here we show that CNrasGEF is a likely substrate of the ubiquitin protein ligase Nedd4. CNrasGEF possesses two PY motifs at its C terminus that are responsible for binding to Nedd4 in vitro. Moreover, Nedd4 and CNrasGEF co-immunoprecipitate from 293T cells expressing ectopic CNrasGEF and endogenous Nedd4, and this co-immunoprecipitation is abrogated in PY motif-mutated CNrasGEF (CNrasGEFDelta2PY). CNrasGEF is ubiquitinated in cells, and this ubiquitination is augmented upon overexpression of wt-Nedd4 but is inhibited in cells overexpressing a catalytically inactive Nedd4 (Nedd4(CS)) or in cells expressing CNrasGEFDelta2PY, which cannot bind Nedd4. Moreover, pulse-chase experiments have demonstrated that the half-life of CNrasGEF is reduced 5-fold (from approximately 10 to approximately 2 h) in cells co-expressing Nedd4 with CNrasGEF but not with CNrasGEFDelta2PY (t(0.5) approximately 14 h). CNrasGEF is also stabilized in cells co-expressing Nedd4(CS) or following treatment with lactacystin, indicating proteasomal degradation of this protein. Deletion/mutation of the CDC25 domain to abrogate Ras (or Rap-1) binding leads to impaired ubiquitination of CNrasGEF, suggesting that such binding is critical for ubiquitination. Treatment of cells with the cAMP analogue 8-bromo-cAMP does not affect the ability of CNrasGEF to bind Nedd4 nor its level of ubiquitination, suggesting that Ras binding per se and not its activation is the critical step in triggering ubiquitination of CNrasGEF. These results suggest that CNrasGEF is a substrate for Nedd4, which regulates its ubiquitination and stability in cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».