Reduced Calreticulin Levels Link Endoplasmic Reticulum Stress and Fas-Triggered Cell Death in Motoneurons Vulnerable to ALS
Notice bibliographique
Résumé
Cellular responses to protein misfolding are thought to play key roles in triggering neurodegeneration. In the mutant superoxide dismutase (mSOD1) model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), subsets of motoneurons are selectively vulnerable to degeneration. Fast fatigable motoneurons selectively activate an endoplasmic reticulum (ER) stress response that drives their early degeneration while a subset of mSOD1 motoneurons show exacerbated sensitivity to activation of the motoneuron-specific Fas/NO pathway. However, the links between the two mechanisms and the molecular basis of their cellular specificity remained unclear. We show that Fas activation leads, specifically in mSOD1 motoneurons, to reductions in levels of calreticulin (CRT), a calcium-binding ER chaperone. Decreased expression of CRT is both necessary and sufficient to trigger SOD1(G93A) motoneuron death through the Fas/NO pathway. In SOD1(G93A) mice in vivo, reductions in CRT precede muscle denervation and are restricted to vulnerable motor pools. In vitro, both reduced CRT and Fas activation trigger an ER stress response that is restricted to, and required for death of, vulnerable SOD1(G93A) motoneurons. Our data reveal CRT as a critical link between a motoneuron-specific death pathway and the ER stress response and point to a role of CRT levels in modulating motoneuron vulnerability to ALS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».