Functional redundancy of exon 12 of<i>BRCA2</i>revealed by a comprehensive analysis of the c.6853A>G (p.I2285V) variant
Notice bibliographique
Résumé
Variants of unknown significance (VUS) in BRCA1 and BRCA2 are common, and present significant challenges for genetic counseling. We observed that BRCA2: c.6853A>G (p.I2285V) (Breast Cancer Information Core [BIC] name: 7081A>G; http://research.nhgri.nih.gov/bic/) co-occurs in trans with the founder mutation c.5946delT (p.S1982RfsX22) (BIC name: 6174delT), supporting the published classification of p.I2285V as a neutral variant. However, we also noted that when compared with wild-type BRCA2, p.I2285V resulted in increased exclusion of exon 12. Functional assay using allelic complementation in Brca2-null mouse embryonic stem cells revealed that p.I2285V, an allele with exon 12 deleted and wild-type BRCA2 were all phenotypically indistinguishable, as measured by sensitivity to DNA-damaging agents, effect on irradiation-induced Rad51 foci formation, homologous recombination, and overall genomic integrity. An allele frequency study showed the p.I2285V variant was identified in 15 out of 722 (2.1%) Ashkenazi Jewish cases and 10 out of 475 (2.1%) ethnically-matched controls (odds ratio, 0.99; 95% confidence interval: 0.44-2.21; P=0.97). Thus the p.I2285V variant is not associated with an increased risk for breast cancer. Taken together, our clinical and functional studies strongly suggest that exon 12 is functionally redundant and therefore missense variants in this exon are likely to be neutral. Such comprehensive functional studies will be important adjuncts to genetic studies of variants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».