Abstract 4166: Tumor suppressor activity of the ERK/MAPK pathway by promoting selective protein degradation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We report that ERK/MAPK signaling mediates tumor suppression. Oncogenic forms of ras are found in approximately 25% of all human cancers and are generally associated with uncontrolled proliferation of cancer cells. However, expression of oncogenic ras in normal cells is associated with cellular senescence. In primary cells expressing oncogenic ras, ERK knockdown by shRNA prevented the activation of the DNA damage response, p53, p16INK4a/Rb and senescence and cooperated with hTERT in transformation. In human prostate neoplasms, high levels of phosphorylated-ERK were found in benign lesions while in malignant lesions lower levels correlated with a higher Gleason score and earlier disease relapse after treatment. Mechanistically, the antitumor effects of ERK/MAPK signaling included the selective proteasome-dependent degradation of proteins required for cell cycle progression, mitochondrial functions and cell signaling and the inhibition of the phosphoinositide-3-kinase/AKT (PI3K/AKT) signaling pathway. We thus show for the first time that the outcome of ERK/MAPK signaling can be controlled at the level of ERK1/2, the final members of the pathway. A quantitative control at the end of the pathway provides a mechanism for specific modulation of ERK/MAPK signaling since controlling the input may also affect the numerous signaling pathways activated by membrane receptors. The data also indicate that the levels of the ERK kinases control a binary switch between cell proliferation and senescence and explain the maintenance of the senescence phenotype despite the presence of constitutively activated growth factor signaling pathways. Since inhibitors of the ERK pathway are under consideration for clinical use, we caution that they may trigger the escape of dormant senescent cells leading to malignant tumors. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 4166. doi:1538-7445.AM2012-4166
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».