Hypoxia-inducible Factor-1α Stabilization in Nonhypoxic Conditions: Role of Oxidation and Intracellular Ascorbate Depletion
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a decisive element for the transcriptional regulation of many genes induced under low oxygen conditions. Under normal oxygen conditions, HIF-1alpha, the active subunit of HIF-1, is hydroxylated on proline residues by specific HIF prolyl-hydroxylases, leading to ubiquitination and degradation by the proteasome. In hypoxia, hydroxylation and ubiquitination are blocked and HIF-1alpha accumulates in cells. Recent studies have shown that in normal oxygen conditions G-protein-coupled receptor agonists, including angiotensin (Ang) II and thrombin, potently induce and activate HIF-1 in vascular smooth muscle cells. The current study identifies HIF-1alpha protein stabilization as a key mechanism for HIF-1 induction by Ang II. We show that hydroxylation on proline 402 is altered by Ang II, decreasing pVHL binding to HIF-1alpha and allowing HIF-1alpha protein to escape subsequent ubiquitination and degradation mechanisms. We show that HIF-1alpha stability is mediated through the Ang II-mediated generation of hydrogen peroxide and a subsequent decrease in ascorbate levels, leading to decreased HIF prolyl-hydroxylase activity and HIF-1alpha stabilization. These findings identify novel and intricate signaling mechanisms involved in HIF-1 complex activation and will lead to the elucidation of the importance of HIF-1 in different Ang II-related cell responses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».