Small molecule MIRA-1 induces in vitro and in vivo anti-myeloma activity and synergizes with current anti-myeloma agents
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Small molecule MIRA-1 induced mutant p53-dependent apoptosis in several types of solid tumours. However, anti-tumour activity of MIRA-1 in haematological malignancies including multiple myeloma (MM) is unknown. In this study, we evaluated the effect of MIRA-1 in MM. METHODS: We examined the anti-tumour activity of MIRA-1 alone or in combination with current anti-myeloma agents in a panel of MM cell lines, primary MM samples, and in a mouse xenograft model of MM. RESULTS: MIRA-1 treatment resulted in the inhibition of viability, colony formation, and migration and increase in apoptosis of MM cells irrespective of p53 status accompanied by upregulation of Puma and Bax and downregulation of Mcl-1 and c-Myc. Genetic knockdown of p53 did not abrogate apoptotic response of MIRA-1. MIRA-1 triggered activation of PERK and IRE-α leading to splicing of XBP1 indicating an association of endoplasmic reticulum stress response. Furthermore, combined treatment of MIRA-1 with dexamethasone, doxorubicin or velcade displayed synergistic response in MM cells. Importantly, MIRA-1 alone or in combination with dexamethasone retarded tumour growth and prolonged survival without showing any untoward toxicity in the mice bearing MM tumour. CONCLUSIONS: Our data provide the preclinical framework for clinical evaluation of MIRA-1 as a novel therapeutic agent to improve patient outcome in MM.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».