Ca <sup>2+</sup> dysregulation in <i> Ryr1 <sup>I4895T/wt</sup> </i> mice causes congenital myopathy with progressive formation of minicores, cores, and nemaline rods
Notice bibliographique
Résumé
Ryr1(I4895T/wt) (IT/+) mice express a knockin mutation corresponding to the human I4898T EC-uncoupling mutation in the type 1 ryanodine receptor/Ca(2+) release channel (RyR1), which causes a severe form of central core disease (CCD). IT/+ mice exhibit a slowly progressive congenital myopathy, with neonatal respiratory stress, skeletal muscle weakness, impaired mobility, dorsal kyphosis, and hind limb paralysis. Lesions observed in myofibers from diseased mice undergo age-dependent transformation from minicores to cores and nemaline rods. Early ultrastructural abnormalities include sarcomeric misalignment, Z-line streaming, focal loss of cross-striations, and myofibrillar splitting and intermingling that may arise from defective myofibrillogenesis. However, manifestation of the disease phenotype is highly variable on a Sv129 genomic background. Quantitative RT-PCR shows an equimolar ratio of WT and mutant Ryr1 transcripts within IT/+ myofibers and total RyR1 protein expression levels are normal. We propose a unifying theory in which the cause of core formation lies in functional heterogeneity among RyR1 tetramers. Random combinations of normal and either leaky or EC-uncoupled RyR subunits would lead to spatial differences in Ca(2+) transients; the resulting heterogeneity of contraction among myofibrils would lead to focal, irreversible tearing and shearing, which would, over time, enlarge to form minicores, cores, and nemaline rods. The IT/+ mouse line is proposed to be a valid model of RyR1-related congenital myopathy, offering high potential for elucidation of the pathogenesis of skeletal muscle disorders arising from impaired EC coupling.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».