Reduction in hematopoietic stem cell numbers with in vivo drug selection can be partially abrogated by HOXB4 gene expression
Notice bibliographique
Résumé
In vivo selection of hematopoietic stem cells (HSCs) offers an approach to enrichment of genetically modified blood cells in the context of gene therapy for blood disorders. We have previously demonstrated efficient HSC selection in mice using retroviral vectors expressing dihydrofolate reductase (DHFR) or methylguanine methyltransferase (MGMT) drug resistance genes. In this study, we examined whether drug selection was followed by subsequent HSC regeneration and, if not, whether regeneration could be augmented by enforced expression of HOXB4, which has previously been shown to enhance HSC regeneration after transplant. Using a murine competitive repopulation model, we found that selection using either the DHFR or the MGMT system was accompanied by a significant overall reduction in repopulating activity in secondary transplant assays, although hematopoiesis remained normal after recovery. Inclusion of a HOXB4 expression cassette in the DHFR vector resulted in a partial restoration of HSC numbers following selection and was associated with an increase in HSC selection efficiency. These results illustrate that while drug resistance vectors can protect transduced HSC from cytotoxic drugs, the self-renewal capacity of transduced HSCs is limited following in vivo selection. Strategies that increase self-renewal capacity could increase the efficiency and safety of in vivo selection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».