Structural basis for the evolution of vancomycin resistance <scp>D</scp> , <scp>D</scp> -peptidases
Notice bibliographique
Résumé
Vancomycin resistance in Gram-positive bacteria is due to production of cell-wall precursors ending in D-Ala-D-Lac or D-Ala-D-Ser, to which vancomycin exhibits low binding affinities, and to the elimination of the high-affinity precursors ending in D-Ala-D-Ala. Depletion of the susceptible high-affinity precursors is catalyzed by the zinc-dependent D,D-peptidases VanX and VanY acting on dipeptide (D-Ala-D-Ala) or pentapeptide (UDP-MurNac-L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala), respectively. Some of the vancomycin resistance operons encode VanXY D,D-carboxypeptidase, which hydrolyzes both di- and pentapeptide. The molecular basis for the diverse specificity of Van D,D-peptidases remains unknown. We present the crystal structures of VanXYC and VanXYG in apo and transition state analog-bound forms and of VanXYC in complex with the D-Ala-D-Ala substrate and D-Ala product. Structural and biochemical analysis identified the molecular determinants of VanXY dual specificity. VanXY residues 110-115 form a mobile cap over the catalytic site, whose flexibility is involved in the switch between di- and pentapeptide hydrolysis. Structure-based alignment of the Van D,D-peptidases showed that VanY enzymes lack this element, which promotes binding of the penta- rather than that of the dipeptide. The structures also highlight the molecular basis for selection of D-Ala-ending precursors over the modified resistance targets. These results illustrate the remarkable adaptability of the D,D-peptidase fold in response to antibiotic pressure via evolution of specific structural elements that confer hydrolytic activity against vancomycin-susceptible peptidoglycan precursors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».