Abstract IA11: Using Molecular Profiling Strategies in Clinical Trials to Understand Resistance Mechanisms in the Era of Personalized Cancer Medicine
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Resistance to molecularly targeted agents remains a key challenge in cancer therapeutics. Even in the setting of oncogenically addicted tumor types matched with potent and specific kinase inhibitors, the duration of drug response is limited. For example, in the phase III trial of vemurafenib versus dacarbazine in patients with advanced malignant melanoma harboring BRAF V600E mutations, 48% of patients in the vermurafenib arm achieved an objective response with a progression-free survival of 5.3 months (Chapman et al. N Engl J Med 2011). A caveat to this clearly positive clinical trial is that there are patients whose tumors have the same mutations who did not respond to vemurafenib and amongst those who did, the duration of response remains limited. In tumors that harbor driver mutations or other genetic aberrations, mechanisms of resistance are of relevance, including both primary resistance that renders them insensitive to specific inhibitors, and evolved/acquired resistance that results in tumor growth despite initial sensitivity. Comprehensive molecular profiling of pre-treatment tumor samples and at progression would be informative to offer insight into such mechanisms of primary and evolved/acquired resistance and guide clinical trial designs to counteract them. Combinatorial strategies may be considered upfront for patients who have tumor characteristics suggestive of primary resistance. For patients with sensitive disease which evolve/acquire resistance during treatment, a repeat tumor biopsy may help detect newly emerged aberrations that are potentially druggable. Additional areas of interest in defining tumor resistance include the observations that same mutation may have different degrees of functionality in different tumor types (e.g. BRAF mutations in melanoma versus colorectal cancer) and different mutations of the same gene may confer different drug sensitivities (e.g. activating and inactivating BRAF mutations), These context-dependent phenomena further complicate the planning of histology-agnostic, mutation-specific clinical trials using targeted agents. Efforts to provide detailed tumor molecular profiling information in clinical trials are relevant to help distinguish signatures of sensitivity versus resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,030 | 0,020 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,004 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».