Detection, Characterization, and Inhibition of FGFR–TACC Fusions in IDH Wild-type Glioma
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Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Oncogenic fusions consisting of fibroblast growth factor receptor (FGFR) and TACC are present in a subgroup of glioblastoma (GBM) and other human cancers and have been proposed as new therapeutic targets. We analyzed frequency and molecular features of FGFR-TACC fusions and explored the therapeutic efficacy of inhibiting FGFR kinase in GBM and grade II and III glioma. EXPERIMENTAL DESIGN: Overall, 795 gliomas (584 GBM, 85 grades II and III with wild-type and 126 with IDH1/2 mutation) were screened for FGFR-TACC breakpoints and associated molecular profile. We also analyzed expression of the FGFR3 and TACC3 components of the fusions. The effects of the specific FGFR inhibitor JNJ-42756493 for FGFR3-TACC3-positive glioma were determined in preclinical experiments. Two patients with advanced FGFR3-TACC3-positive GBM received JNJ-42756493 and were assessed for therapeutic response. RESULTS: Three of 85 IDH1/2 wild-type (3.5%) but none of 126 IDH1/2-mutant grade II and III gliomas harbored FGFR3-TACC3 fusions. FGFR-TACC rearrangements were present in 17 of 584 GBM (2.9%). FGFR3-TACC3 fusions were associated with strong and homogeneous FGFR3 immunostaining. They are mutually exclusive with IDH1/2 mutations and EGFR amplification, whereas they co-occur with CDK4 amplification. JNJ-42756493 inhibited growth of glioma cells harboring FGFR3-TACC3 in vitro and in vivo. The two patients with FGFR3-TACC3 rearrangements who received JNJ-42756493 manifested clinical improvement with stable disease and minor response, respectively. CONCLUSIONS: RT-PCR sequencing is a sensitive and specific method to identify FGFR-TACC-positive patients. FGFR3-TACC3 fusions are associated with uniform intratumor expression of the fusion protein. The clinical response observed in the FGFR3-TACC3-positive patients treated with an FGFR inhibitor supports clinical studies of FGFR inhibition in FGFR-TACC-positive patients.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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