Abstract 2983: Gene resilencing following decitabine therapy is initiated by nucleosome reoccupancy and is related to CpG island shore methylation.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Decitabine is a front line therapy for myelogenous leukaemias and is in clinical trials for various solid tumour types. This DNA demethylating agent reactivates genes silenced by promoter hypermethylation in cancer. However upon drug withdrawal reexpressed genes undergo remethylation (resilencing) which may underlie drug resistance and presents a barrier to effective therapy. We aimed to define the ordered sequence of epigenetic events associated with resilencing. Using biallelically methylated MLH1 as a model gene, we profiled epigenetic changes at the MLH1 promoter associated with reexpression and resilencing in a colorectal cancer cell line before, during and after Decitabine treatment. In contrast to the closed chromatin structure observed before treatment, Decitabine induced increased MLH1 expression and 54% decreased promoter methylation. We show that gene resilencing, which occurs 6-8 days following removal of therapy, is not due to promoter remethylation but is initiated by reoccupancy of nucleosomes to demethylated promoter alleles. Furthermore, long-term monitoring of cells following treatment showed MLH1 expression never reverts to pretreatment levels with low-level expression and demethylated promoter alleles persisting up to 118 days after withdrawal of Decitabine. Genome-wide methylation profiling was used to categorise promoter CpG Islands (CGI) based on their degree of demethylation after treatment. This revealed that CGIs with persistence of demethylated promoter alleles after long-term recovery (n=108) showed significantly lower levels of CGI shore methylation (p=0.0231). Our findings suggest a role for shore methylation in susceptibility to CGI remethylation and that therapeutic targeting of nucleosome assembly may provide a novel strategy to prevent gene resilencing. Citation Format: Vibha Patil, Mathew A. Sloane, Jason Wh Wong, Jia Liu, Robyn L. Ward, Luke B. Hesson. Gene resilencing following decitabine therapy is initiated by nucleosome reoccupancy and is related to CpG island shore methylation. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 2983. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-2983
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».