Inhibitors of the Influenza A Virus M2 Proton Channel Discovered Using a High-Throughput Yeast Growth Restoration Assay
Notice bibliographique
Résumé
The M2 proton channel of the influenza A virus is the target of the anti-influenza drugs amantadine and rimantadine. The effectiveness of these drugs has been dramatically limited by the rapid spread of drug resistant mutations, mainly at sites S31N, V27A and L26F in the pore of the channel. Despite progress in designing inhibitors of V27A and L26F M2, there are currently no drugs targeting these mutated channels in clinical trials. Progress in developing new drugs has been hampered by the lack of a robust assay with sufficient throughput for discovery of new active chemotypes among chemical libraries and sufficient sensitivity to provide the SAR data essential for their improvement and development as drugs. In this study we adapted a yeast growth restoration assay, in which expression of the M2 channel inhibits yeast growth and exposure to an M2 channel inhibitor restores growth, into a robust and sensitive high-throughput screen for M2 channel inhibitors. A screen of over 250,000 pure chemicals and semi-purified fractions from natural extracts identified 21 active compounds comprising amantadine, rimantadine, 13 related adamantanes and 6 non-adamantanes. Of the non-adamantanes, hexamethylene amiloride and a triazine derivative represented new M2 inhibitory chemotypes that also showed antiviral activity in a plaque reduction assay. Of particular interest is the fact that the triazine derivative was not sufficiently potent for detection as an inhibitor in the traditional two electrode voltage clamp assay for M2 channel activity, but its discovery in the yeast assay led to testing of analogues of which one was as potent as amantadine.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».