Molecular Dynamics Simulations Reveal Fundamental Role of Water As Factor Determining Affinity of Binding of β-Blocker Nebivolol to β<sub>2</sub>-Adrenergic Receptor
Notice bibliographique
Résumé
The beta-adrenergic antagonists (beta-blockers) constitute a class of drugs that have well-established roles in treatments of various cardiovascular diseases. Despite a 50 year history, there are two clinically important subtypes of beta-adrenergic receptors (betaARs) called beta(1)AR and beta(2)AR that still are promising drug targets. Our study maps the interactions between nebivolol-one of the most efficient beta-blocking agents-and the beta(2)-adrenergic receptor by simulating two optical isomers of nebivolol: ssss-nebivolol and srrr-nebivolol. The srrr-configuration binds preferentially to beta(1)AR and beta(2)AR. The ssss-form has much lower binding affinity to both of them. Our work indicates that water is a very important component of the binding site of the beta(2)AR receptor. We found that the higher stereoselectivity of the srrr-configuration is due to interactions with water molecules, which extensively hydrate the binding site of beta(2)AR. By lowering the energy of binding, water enhanced the affinity of the srrr-form to beta(2)AR. We also address the problem of beta(1)AR/beta(2)AR selectivity. At higher concentrations, all beta-blocking agents lose their specificity and bind nonselectively, causing many adverse effects. Our simulations indicate that PHE194, TYR308, and ILE309 of the beta(2)AR and the corresponding residues of the beta(1)AR receptor may be important determinants of beta(1)AR versus beta(2)AR selectivity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».