Molecular dissection of Wnt3a-Frizzled8 interaction reveals essential and modulatory determinants of Wnt signaling activity
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Wnt proteins are a family of secreted signaling molecules that regulate key developmental processes in metazoans. The molecular basis of Wnt binding to Frizzled and LRP5/6 co-receptors has long been unknown due to the lack of structural data on Wnt ligands. Only recently, the crystal structure of the Wnt8-Frizzled8-cysteine-rich-domain (CRD) complex was solved, but the significance of interaction sites that influence Wnt signaling has not been assessed. RESULTS: Here, we present an extensive structure-function analysis of mouse Wnt3a in vitro and in vivo. We provide evidence for the essential role of serine 209, glycine 210 (site 1) and tryptophan 333 (site 2) in Fz binding. Importantly, we discovered that valine 337 in the site 2 binding loop is critical for signaling without contributing to binding. Mutations in the presumptive second CRD binding site (site 3) partly abolished Wnt binding. Intriguingly, most site 3 mutations increased Wnt signaling, probably by inhibiting Wnt-CRD oligomerization. In accordance, increasing amounts of soluble Frizzled8-CRD protein modulated Wnt3a signaling in a biphasic manner. CONCLUSIONS: We propose a concentration-dependent switch in Wnt-CRD complex formation from an inactive aggregation state to an activated high mobility state as a possible modulatory mechanism in Wnt signaling gradients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».