Effects of combined inhibition of MEK and mTOR on downstream signaling and tumor growth in pancreatic cancer xenograft models
Notice bibliographique
Résumé
The ERK and mTOR pathways show multiple interconnections that coordinate growth activation and the regulation of protein translation. Although drugs that target these pathways appear to have limited anti-cancer effects as single agents, we hypothesized that the monotherapy anticancer efficacy of these agents could be enhanced by their combination. The MEK inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) and the mTOR inhibitor rapamycin were tested as single agents and in combination, using BxPC-3 and MIA PaCa-2 pancreatic cancer models in vivo. In both models, S6 ribosomal protein was almost completely inhibited with combined treatment, but only partially inhibited with the single agents. In addition, 48 h treatment with the drug combination produced greater apoptosis, revealed by caspase 3 cleavage, and growth inhibition measured using bromodeoxyuridine incorporation, compared to the single agents. AZD6244 but not rapamycin exhibited a significant anti-angiogenic effect, as shown by tumor VEGF ELISA assay and CD31 analysis. Plasma and tumor pharmacokinetic analyses indicated that AZD6244 accumulates in tumor tissue at concentrations that produce target inhibition and cell cycle arrest in vitro. In chronic dosing experiments, the drug combination was well tolerated, and showed greater growth inhibition compared to the single agents. These results are consistent with the hypothesis that ERK and mTOR signaling interact at multiple levels to regulate tumor growth in vivo, and support the testing of MEK plus mTOR inhibitor combinations in pancreatic cancer patients.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».