Quantitative Structure−Property Relationships for Interspecies Extrapolation of the Inhalation Pharmacokinetics of Organic Chemicals
Notice bibliographique
Résumé
The objectives of this study were to (i) develop quantitative structure-property relationships (QSPRs) for blood:air partition coefficients (Pb:a), tissue:air partition coefficients (Pt:a), and hepatic clearance (CLh) and (ii) conduct interspecies extrapolations of the pharmacokinetics of low molecular weight volatile organic chemicals (VOCs) by incorporating the above QSPRs within a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling framework. Pb:a and Pt:a were predicted using the following algorithm: FnlxPo:a+FwxPw:a+f(b)xFpxPp:a, where Fnl=content of neutral lipid equivalents in biological matrix, Fw=content of water equivalents in biological matrix, Fp=protein content of blood and tissues, Po:a=vegetable oil:air partition coefficient, Pw:a=water:air partition coefficient, f(b)=fraction of total protein involved in the partitioning process, and Pp:a=protein:air partition coefficient. CLh was estimated as follows: Qlx[(CLintxC(P4502E1)xVl)/(Ql+CLintxC(P4502E1)xVl)], where CLint=intrinsic clearance normalized for P450 2E1 content, Ql=blood flow to the liver, C(P4502E1)=hepatic concentration of P450 2E1 in the species of interest, and Vl=volume of liver. QSPRs relating molecular fragments of 46 VOCs and parameters required for estimating Pb:a, Pt:a, and CLh (namely, Po:a, Pw:a, Pp:a, and CLint) were established using a group contribution method (f(i)xCi, where f=frequency of occurrence of the group i in a given molecule and Ci=contribution of the group i to Po:a, Pw:a, Pp:a, or CLint). Values of group contributions were determined by multilinear regression of experimental data. The species specific parameters required for solving the above algorithms were obtained from the literature. These algorithms, once incorporated into a multispecies PBPK modeling framework, enabled extrapolation of the kinetics of chemicals across species. The inhalation pharmacokinetics of dichloromethane and toluene as well as two de novo compounds (1,2,4-trimethyl benzene and ethyl benzene) were extrapolated from rat to human, using the present modeling methodology. This study has demonstrated that it is possible to extrapolate the pharmacokinetic behavior of chemicals from rats to humans on the basis of QSPRs and species specific physiological information.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».