Effect of Clozapine on Neutrophil Kinetics in Rabbits
Notice bibliographique
Résumé
Clozapine is an atypical antipsychotic drug effective in the treatment of refractory schizophrenia; however, its use is limited due to its propensity to cause agranulocytosis in some patients. Little is known about the mechanism of idiosyncratic drug-induced agranulocytosis, in part because of the lack of a valid animal model. Clozapine is oxidized by activated human neutrophils and bone marrow cells to a reactive nitrenium ion by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide system of neutrophils. This reactive metabolite has been shown in vitro to induce the apoptosis of neutrophils and bone marrow cells. While in vitro studies demonstrated the toxic potential of clozapine upon oxidation, it is not clear if similar conditions occur in vivo. In response to the difficulties encountered with detecting apoptotic neutrophils in vivo, we conducted a series of studies in rabbits using two fluorescent cell-labeling techniques to study the effect of clozapine treatment on neutrophil kinetics, that is, their rates of production and removal from circulation. The fluorescein dye, 5-(and-6)-carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE), was used as a general cell label to measure the half-life of neutrophils in blood. In addition, the thymidine analogue, 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU), was used to label dividing cells, thus enabling the measurement of the efflux of neutrophils from the bone marrow. Clozapine, indeed, increased the rate of both the release of neutrophils from the bone marrow and their subsequent disappearance from circulation. Failure of the bone marrow to compensate for a shorter neutrophil half-life could lead to agranulocytosis. Alternatively, the damage to neutrophils caused by clozapine could, in some patients, lead to an immune-mediated response against neutrophils resulting in agranulocytosis.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».