Abstract 942: Decreasing the AKT feedback loop with arsenic trioxide enhances mTORi anti-tumor effects.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTORi) have exciting clinical activity in renal cell carcinoma, breast cancer, and some hematologic malignancies. However, the potential benefits of mTOR inhibition may be limited by a feedback mechanism that results in AKT activation. While mTORi can block important growth promoting events downstream from TORC1, an increased activation of AKT may inhibit apoptotic signals. Increased AKT activity resulting from mTOR inhibition is a result of increased growth factor/MAPK signaling or alternatively, via the second mTOR complex, TORC2. We have previously shown that arsenic trioxide (ATO) inhibits AKT activity and in some cases, decreases AKT protein expression. Therefore, we propose that combining ATO and mTORi may circumvent the AKT feedback loop and increase the anti-tumor effects of these drugs. Using a panel of breast cancer cell lines, we find that ATO, at clinically achievable doses, can enhance the inhibitory activity of the mTORi temsirolimus in some, but not all, cell lines. MCF-7, MDA-MB-468, and SKBR3, but not T47D cells, exhibit a decrease in cell number that correlates with an increase in the percentage of cells arrested in the G0/G1 phase of the cell cycle. In all these cell lines, temsirolimus treatment resulted in AKT activation, which was decreased by concomitant ATO treatment only in MCF-7, MDA-MB-468, and SKBR3 cell lines. Treatment with mTORi also results in activated ERK signaling, which is decreased with ATO co-treatment in MCF7, MDA-MB-468, and SKBR3. These data indicate that, when effective, ATO decreases phospho-AKT and ERK concomitantly. We next tested the toxicity and efficacy of rapamcyin plus ATO combination therapy in a MDA-MB-468 xenograft model. The combination was well-tolerated, and rapamycin did not increase ATO-induced liver enzyme levels. In contrast, the combination was significantly more effective at inhibiting tumor growth. The increased anti-tumor effects corresponded with ATO decreasing the rapamycin-induced phospho-Akt, phospho-ERK, and phospho-4EBP1 within the tumor. Therefore, we propose that adding ATO to mTORi treatment may overcome the negative feedback loop by decreasing MAPK and activated AKT in addition to the downstream targets of mTOR/TORC1. Citation Format: Cynthia Guilbert, Matthew G. Annis, Peter Siegel, Wilson H. Miller, Koren K. Mann. Decreasing the AKT feedback loop with arsenic trioxide enhances mTORi anti-tumor effects. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 942. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-942
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».