Caffeine induces Ca2+ release by reducing the threshold for luminal Ca2+ activation of the ryanodine receptor
Notice bibliographique
Résumé
Caffeine has long been used as a pharmacological probe for studying RyR (ryanodine receptor)-mediated Ca(2+) release and cardiac arrhythmias. However, the precise mechanism by which caffeine activates RyRs is elusive. In the present study, we investigated the effects of caffeine on spontaneous Ca(2+) release and on the response of single RyR2 (cardiac RyR) channels to luminal or cytosolic Ca(2+). We found that HEK-293 cells (human embryonic kidney cells) expressing RyR2 displayed partial or 'quantal' Ca(2+) release in response to repetitive additions of submaximal concentrations of caffeine. This quantal Ca(2+) release was abolished by ryanodine. Monitoring of endoplasmic reticulum luminal Ca(2+) revealed that caffeine reduced the luminal Ca(2+) threshold at which spontaneous Ca(2+) release occurs. Interestingly, spontaneous Ca(2+) release in the form of Ca(2+) oscillations persisted in the presence of 10 mM caffeine, and was diminished by ryanodine, demonstrating that unlike ryanodine, caffeine, even at high concentrations, does not hold the channel open. At the single-channel level, caffeine markedly reduced the threshold for luminal Ca(2+) activation, but had little effect on the threshold for cytosolic Ca(2+) activation, indicating that the major action of caffeine is to reduce the luminal, but not the cytosolic, Ca(2+) activation threshold. Furthermore, as with caffeine, the clinically relevant, pro-arrhythmic methylxanthines aminophylline and theophylline potentiated luminal Ca(2+) activation of RyR2, and increased the propensity for spontaneous Ca(2+) release, mimicking the effects of disease-linked RyR2 mutations. Collectively, our results demonstrate that caffeine triggers Ca(2+) release by reducing the threshold for luminal Ca(2+) activation of RyR2, and suggest that disease-linked RyR2 mutations and RyR2-interacting pro-arrhythmic agents may share the same arrhythmogenic mechanism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».