Abstract B267: Inhibition of PLK4 as a therapeutic strategy for genomically unstable cancers deficient for PTEN.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The unique Polo-like kinase family member, PLK4, was identified as a novel therapeutic target for breast cancer through a systematic approach that integrated functional RNAi viability profiles with molecular profiling data. PLK4 is a conserved upstream regulator of centriole duplication that is aberrantly expressed in several tumor types. Dysregulation of PLK4 activity causes loss of centrosome numeral integrity, thereby promoting genomic instability, but could also enable cancer cells to tolerate its effects. A drug discovery program was initiated that resulted in the identification of CFI-400945, a first-in-class, potent and selective PLK4 small molecule inhibitor (IC50 = 2.8 nM, Ki = 0.26 nM). CFI-400945 is highly selective towards other PLK family members (PLK1, PLK2 and PLK3 IC50s >50 µM) and numerous other protein and lipid kinase classes. Consistent with PLK4 loss-of-function studies, cancer cells treated with CFI-400945 exhibit dysregulated centriole duplication, mitotic defects and cell death. Oral administration of CFI-400945 as a single agent once daily to mice bearing human cancer-derived cell line xenografts and patient-derived xenografts (PDX) results in significant inhibition of tumor growth at doses that are well-tolerated. Superior antitumor activity in vivo is observed towards PTEN-deficient tumor models compared to PTEN wild-type tumor models. Analysis of tumor xenografts from CFI-400945-treated mice demonstrated an increase in tumor cells with aberrant mitoses compared to vehicle-treated mice, and is consistent with observations from cell culture experiments. Together, these pharmacologic results support observations from functional genetic screening that inhibition of PLK4 kinase activity is lethal for PTEN-deficient cancer cells, and suggest a new mechanism-based approach for the treatment of patients whose tumors have defective PTEN. PLK4 dysregulation may represent an adaptation cancer cells have made to tolerate the effects of genomic instability induced by loss-of-function of PTEN or other mediators, such as TP53, ATM, BRCA1 and BRCA2, and thereby is a vulnerability that may be exploited for the design of cancer cell-selective therapies. The CTA to Health Canada for CFI-400945 received approval in July 2013, and an IND has been filed at the FDA, clearing the way for clinical evaluation of the molecule in the near future. Citation Information: Mol Cancer Ther 2013;12(11 Suppl):B267. Citation Format: Jacqueline M. Mason, Dan C.-c. Lin, Xin Wei, Yi Che, Yi Yao, Reza Kiarash, Graham C. Fletcher, Mark R. Bray, Guohua Pan, Tak W. Mak. Inhibition of PLK4 as a therapeutic strategy for genomically unstable cancers deficient for PTEN. [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2013 Oct 19-23; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2013;12(11 Suppl):Abstract nr B267.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».