Identification of a Nonsynonymous Polymorphism in the SVEP1 Gene Associated With Altered Clinical Outcomes in Septic Shock*
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: Mortality from septic shock is highly heritable. The identification of causal genetic factors is insufficient. To discover key contributors, we first identified nonsynonymous single-nucleotide polymorphisms in conserved genomic regions that are predicted to have significant effects on protein function. We then test the hypothesis that these nonsynonymous single-nucleotide polymorphisms across the genome alter clinical outcome of septic shock. DESIGN: Genetic-association study plus in vitro experiment using primary cells plus in silico analysis using genomic DNA and protein database. SETTING: Twenty-seven ICUs at academic teaching centers in Canada, Australia, and the United States. PATIENTS: Patients with septic shock of European ancestry (n = 520). INTERVENTIONS: Patients with septic shock were genotyped for 843 nonsynonymous single-nucleotide polymorphisms in conserved regions of the genome and are predicted to have damaging effects from the protein sequence. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: The primary outcome variable was 28-day mortality. Secondary outcome variables were organ dysfunction. Productions of adhesion molecules including interleukin-8, growth-regulated oncogene-α, monocyte chemoattractant protein-1, and monocyte chemoattractant protein-3 were measured in human umbilical vein endothelial cells after SVEP1 gene silencing by RNA interference. Patients with septic shock having the SVEP1 C allele of nonsynonymous single-nucleotide polymorphism, SVEP1 c.2080A>C (p. Gln581His, rs10817033), had a significant increase in the hazard of death over the 28 days (hazard ratio, 1.72; 95% CI, 1.31-2.26; p = 9.7 × 10-5) and increased organ dysfunction and needed more organ support (p < 0.05). Silencing SVEP1 significantly increased interleukin-8, growth-regulated oncogene-α, monocyte chemoattractant protein-1, monocyte chemoattractant protein-3 production in human umbilical vein endothelial cells under lipopolysaccharide stimulation (p < 0.01). CONCLUSIONS: C allele of SVEP1 c.2080A>C (p. Gln581His) single-nucleotide polymorphism, a non-synonymous single-nucleotide polymorphism in conserved regions and predicted to have damaging effects on protein structure, was associated with increased 28-day mortality and organ dysfunction of septic shock. SVEP1 appears to regulate molecules of the leukocyte adhesion pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».