Cardiomyocyte ATP Production, Metabolic Flexibility, and Survival Require Calcium Flux through Cardiac Ryanodine Receptors in Vivo
Notice bibliographique
Résumé
Ca(2+) fluxes between adjacent organelles are thought to control many cellular processes, including metabolism and cell survival. In vitro evidence has been presented that constitutive Ca(2+) flux from intracellular stores into mitochondria is required for basal cellular metabolism, but these observations have not been made in vivo. We report that controlled in vivo depletion of cardiac RYR2, using a conditional gene knock-out strategy (cRyr2KO mice), is sufficient to reduce mitochondrial Ca(2+) and oxidative metabolism, and to establish a pseudohypoxic state with increased autophagy. Dramatic metabolic reprogramming was evident at the transcriptional level via Sirt1/Foxo1/Pgc1α, Atf3, and Klf15 gene networks. Ryr2 loss also induced a non-apoptotic form of programmed cell death associated with increased calpain-10 but not caspase-3 activation or endoplasmic reticulum stress. Remarkably, cRyr2KO mice rapidly exhibited many of the structural, metabolic, and molecular characteristics of heart failure at a time when RYR2 protein was reduced 50%, a similar degree to that which has been reported in heart failure. RYR2-mediated Ca(2+) fluxes are therefore proximal controllers of mitochondrial Ca(2+), ATP levels, and a cascade of transcription factors controlling metabolism and survival.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».