Cardiomyocyte ATP Production, Metabolic Flexibility, and Survival Require Calcium Flux through Cardiac Ryanodine Receptors in Vivo
Notice bibliographique
Résumé
Ca 2+ fluxes between adjacent organelles are thought to control many cellular processes, including metabolism and cell survival. In vitro evidence has been presented that constitutive Ca 2+ flux from intracellular stores into mitochondria is required for basal cellular metabolism, but these observations have not been made in vivo . We report that controlled in vivo depletion of cardiac RYR2, using a conditional gene knock-out strategy (c Ryr2 KO mice), is sufficient to reduce mitochondrial Ca 2+ and oxidative metabolism, and to establish a pseudohypoxic state with increased autophagy. Dramatic metabolic reprogramming was evident at the transcriptional level via Sirt1 / Foxo1 / Pgc1 α, Atf3 , and Klf15 gene networks. Ryr2 loss also induced a non-apoptotic form of programmed cell death associated with increased calpain-10 but not caspase-3 activation or endoplasmic reticulum stress. Remarkably, c Ryr2 KO mice rapidly exhibited many of the structural, metabolic, and molecular characteristics of heart failure at a time when RYR2 protein was reduced 50%, a similar degree to that which has been reported in heart failure. RYR2-mediated Ca 2+ fluxes are therefore proximal controllers of mitochondrial Ca 2+ , ATP levels, and a cascade of transcription factors controlling metabolism and survival. Background: Intracellular Ca 2+ release has been implicated in ATP production in vitro . Results: In vivo deletion of Ryr2 reduces Ca 2+ , ATP, and oxidative metabolism, leading to metabolic reprogramming and cell death. Conclusion: RYR2 maintains cardiomyocyte ATP production and survival in vivo . Significance: This work links heart metabolism to function via Ca 2+ release from intracellular stores.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».