Genetic Variation in CYP2A6-Mediated Nicotine Metabolism Alters Smoking Behavior
Notice bibliographique
Résumé
Approximately 50% of the initiation of tobacco dependence is genetically influenced, whereas maintenance of dependent smoking behavior and amount smoked have approximately 70% genetic contribution (1-5). Determining the variation in nicotine's inactivation is important because of nicotine's role in producing tobacco dependence and regulating smoking patterns (6-11). The genetically polymorphic CYP2A6 enzyme is responsible for the majority of the metabolic inactivation of nicotine to cotinine (12-14). Both in vitro and in vivo studies have demonstrated considerable interindividual variation in CYP2A6 activity (15-17). CYP2A6 is genetically polymorphic, individuals carrying inactive CYP2A6 alleles have decreased nicotine metabolism, are less likely to become smokers and if they do, they smoke fewer cigarettes per day (13,18,19). The decrease in smoking behavior was confirmed by measuring carbon monoxide (CO, a measure of smoke inhalation) levels, plasma and urine nicotine and cotinine levels, and cigarette counts (13,18,19). A duplication variant in the CYP2A6 gene locus has been identified which increases nicotine inactivation and increases smoking (19). CYP2A6 can also activate tobacco smoke procarcinogens (e.g. NNK, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone); current studies are investigating the role of CYP2A6 in risk for lung cancer. Based on these epidemiologic data it was postulated that inhibition of CYP2A6 activity might be useful in a therapeutic context. Kinetic studies in humans indicated that selective CYP2A6 inhibitors decrease the metabolic removal of nicotine. It was also shown that inhibiting CYP2A6 in vivo (phenocopying, or mimicking the genetic defect) in smokers results in decreased smoking, making nicotine orally bioavailable, and the rerouting of procarcinogens to detoxifying pathways (20-22).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».