TNF-α Downregulates Inhibitory Neurotransmission through Protein Phosphatase 1-Dependent Trafficking of GABA <sub>A</sub> Receptors
Notice bibliographique
Résumé
Inflammation has been implicated in the progression of neurological disease, yet precisely how inflammation affects neuronal function remains unclear. Tumor necrosis factor-α (TNFα) is a proinflammatory cytokine that regulates synapse function by controlling neurotransmitter receptor trafficking and homeostatic synaptic plasticity. Here we characterize the mechanisms through which TNFα regulates inhibitory synapse function in mature rat and mouse hippocampal neurons. Acute application of TNFα induces a rapid and persistent decrease of inhibitory synaptic strength and downregulation of cell-surface levels of GABA(A)Rs containing α1, α2, β2/3, and γ2 subunits. We show that trafficking of GABA(A)Rs in response to TNFα is mediated by neuronally expressed TNF receptor 1 and requires activation of p38 MAPK, phosphatidylinositol 3-kinase, protein phosphatase 1 (PP1), and dynamin GTPase. Furthermore, TNFα enhances the association of PP1 with GABA(A)R β3 subunits and dephosphorylates a site on β3 known to regulate phospho-dependent interactions with the endocytic machinery. Conversely, we find that calcineurin and PP2A are not essential components of the signaling pathway and that clustering of the scaffolding protein gephyrin is only reduced after the initial receptor endocytosis. Together, these findings demonstrate a distinct mechanism of regulated GABA(A)R endocytosis that may contribute to the disruption of circuit homeostasis under neuroinflammatory conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».