Structural, Thermodynamic, and Kinetic Analyses of Tetrahydrooxazine-derived Inhibitors Bound to β-Glucosidases
Notice bibliographique
Résumé
The understanding of transition state mimicry in glycoside hydrolysis is increasingly important both in the quest for novel specific therapeutic agents and for the deduction of enzyme function and mechanism. To aid comprehension, inhibitors can be characterized through kinetic, thermodynamic, and structural dissection to build an "inhibition profile." Here we dissect the binding of a tetrahydrooxazine inhibitor and its derivatives, which display Ki values around 500 nm. X-ray structures with both a beta-glucosidase, at 2 A resolution, and an endoglucanase at atomic (approximately 1 A) resolution reveal similar interactions between the tetrahydrooxazine inhibitor and both enzymes. Kinetic analyses reveal the pH dependence of kcat/Km and 1/Ki with both enzyme systems, and isothermal titration calorimetry unveils the enthalpic and entropic contributions to beta-glucosidase inhibition. The pH dependence of enzyme activity mirrored that of 1/Ki in both enzymes, unlike the cases of isofagomine and 1-deoxynojirimycin that have been characterized previously. Calorimetric dissection reveals a large favorable enthalpy that is partially offset by an unfavorable entropy upon binding. In terms of the similar profile for the pH dependence of 1/Ki and the pH dependence of kcat/Km, the significant enthalpy of binding when compared with other glycosidase inhibitors, and the tight binding at the optimal pH of the enzymes tested, tetrahydrooxazine and its derivatives are a significantly better class of glycosidase inhibitor than previously assumed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».