α2β1 Integrin Promotes Chemoresistance against Doxorubicin in Cancer Cells through Extracellular Signal-regulated Kinase (ERK)
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Notice bibliographique
Résumé
The role and the mechanisms by which β1 integrins regulate the survival and chemoresistance of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) still are poorly addressed. In this study, we demonstrate in T-ALL cell lines and primary blasts, that engagement of α2β1 integrin with its ligand collagen I (ColI), reduces doxorubicin-induced apoptosis, whereas fibronectin (Fn) had no effect. ColI but not Fn inhibited doxorubicin-induced mitochondrial depolarization, cytochrome c release, and activation of caspase-9 and -3. ColI but not Fn also prevented doxorubicin from down-regulating the levels of the prosurvival Bcl-2 protein family member Mcl-1. The effect of ColI on Mcl-1 occurred through the inhibition of doxorubicin-induced activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK). Mcl-1 knockdown experiments showed that the maintenance of Mcl-1 levels is essential for ColI-mediated T-ALL cell survival. Furthermore, activation of MAPK/ERK, but not PI3K/AKT, is required for ColI-mediated inhibition of doxorubicin-induced JNK activation and apoptosis and for ColI-mediated maintenance of Mcl-1 levels. Thus, our study identifies α2β1 integrin as an important survival pathway in drug-induced apoptosis of T-ALL cells and suggests that its activation can contribute to the generation of drug resistance. The role and the mechanisms by which β1 integrins regulate the survival and chemoresistance of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) still are poorly addressed. In this study, we demonstrate in T-ALL cell lines and primary blasts, that engagement of α2β1 integrin with its ligand collagen I (ColI), reduces doxorubicin-induced apoptosis, whereas fibronectin (Fn) had no effect. ColI but not Fn inhibited doxorubicin-induced mitochondrial depolarization, cytochrome c release, and activation of caspase-9 and -3. ColI but not Fn also prevented doxorubicin from down-regulating the levels of the prosurvival Bcl-2 protein family member Mcl-1. The effect of ColI on Mcl-1 occurred through the inhibition of doxorubicin-induced activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK). Mcl-1 knockdown experiments showed that the maintenance of Mcl-1 levels is essential for ColI-mediated T-ALL cell survival. Furthermore, activation of MAPK/ERK, but not PI3K/AKT, is required for ColI-mediated inhibition of doxorubicin-induced JNK activation and apoptosis and for ColI-mediated maintenance of Mcl-1 levels. Thus, our study identifies α2β1 integrin as an important survival pathway in drug-induced apoptosis of T-ALL cells and suggests that its activation can contribute to the generation of drug resistance.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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