Mitochondrion-dependent N-terminal Processing of Outer Membrane Mcl-1 Protein Removes an Essential Mule/Lasu1 Protein-binding Site
Notice bibliographique
Résumé
Mcl-1, a pro-survival member of the Bcl-2 family located at the mitochondrial outer membrane, is subject to constitutive ubiquitylation by the Bcl-2 homology 3-only E3 ligase, Mule/Lasu1, resulting in rapid steady-state degradation via the proteasome. Insertion of newly synthesized Mcl-1 into the mitochondrial outer membrane is dependent on its C-terminal transmembrane segment, but once inserted, the N terminus of a portion of the Mcl-1 molecules can be subject to proteolytic processing. Remarkably, this processing requires an intact electrochemical potential across the inner membrane. Three lines of evidence directed at the endogenous protein, however, indicate that the resulting Mcl-1ΔN isoform resides in the outer membrane: (i) full-length Mcl-1 and Mcl-1ΔN resist extraction by alkali but are accessible to exogenous protease; (ii) almost the entire populations of Mcl-1 and Mcl-1ΔN are accessible to the membrane-impermeant Cys-reactive agent 4-acetamido-4'-[(iodoacetyl)amino]stilbene-2,2'-disulfonic acid; and (iii) Mcl-1 and Mcl-1ΔN exhibit equivalent chemical cross-linking to Bak in intact mitochondria, an Mcl-1 binding partner located in the outer membrane. In addition to the Mule Bcl-2 homology 3 domain, we show that interaction between Mcl-1 and Mule also requires the extreme N terminus of Mcl-1, which is lacking in Mcl-1ΔN. Thus, Mcl-1ΔN does not interact with Mule, exhibits reduced steady-state ubiquitylation, evades the hyper-rapid steady-state degradation that is observed for full-length Mcl-1 in response to treatments that limit global protein synthesis, and confers resistance to UV stress-induced cell death.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».