pH‐induced conformational transitions of a molten–globule–like state of the inhibitory prodomain of furin: Implications for zymogen activation
Notice bibliographique
Résumé
The endoprotease furin, which belongs to the family of mammalian proprotein convertase (PC), is synthesized as a zymogen with an N-terminal, 81-residue inhibitory prodomain. It has been shown that the proenzyme form of furin undergoes a multistep 'autocatalytic' removal of the prodomain at the C-terminal side of the two consensus sites, R(78)-T-K-R(81) approximately and R(44)-G-V-T-K-R(49) approximately. The furin-mediated cleavage at R(44)-G-V-T-K-R(49) approximately, in particular, is significantly accelerated in an 'acidic' environment. Here, we show that under neutral pH conditions, the inhibitory prodomain of furin is partially folded and undergoes conformational exchanges as indicated by extensive broadening of the NMR spectra. Presence of many ring-current shifted methyl resonances suggests that the partially folded state of the prodomain may still possess a 'semirigid' protein core with specific packing interactions among amino acid side chains. Measurements of the hydrodynamic radii and compaction factors indicate that this partially folded state is significantly more compact than a random chain. The conformational stability of the prodomain appears to be pH sensitive, in that the prodomain undergoes an unfolding transition towards acidic conditions. Our NMR analyses establish that the acid-induced unfolding is mainly experienced by the residues from the C-terminal half of the prodomain (residues R(44)-R(81)) that contains the two furin cleavage sites. A 38-residue peptide fragment derived from the entire pH-sensitive C-terminal region (residues R(44)-R(81)) does not exhibit any exchange-induced line broadening and adopts flexible conformations. We propose that at neutral pH, the cleavage site R(44)-G-V-T-K-R(49) approximately is buried within the protein core that is formed in part by residues from the N-terminal region, and that the cleavage site becomes exposed under acidic conditions, leading to a facile cleavage by the furin enzyme.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».