Syntheses, Calcium Channel Agonist−Antagonist Modulation Activities, Nitric Oxide Release, and Voltage-Clamp Studies of 2-Nitrooxyethyl 1,4-Dihydro- 2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethylphenyl)pyridine-5-carboxylate Enantiomers
Notice bibliographique
Résumé
The novel (-)-(S)-2 and (+)-(R)-3 enantiomers of 2-nitrooxyethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethylphenyl)pyridine-5-carboxylate were synthesized for evaluation as calcium channel modulators. Determination of their in vitro calcium-channel-modulating activities using guinea pig left atria (GPLA) and ileum longitudinal smooth muscle (GPILSM) showed that the (-)-(S)-2 enantiomer acted as a dual cardioselective calcium channel agonist (GPLA)/smooth muscle selective calcium channel antagonist (GPILSM). In contrast, the (+)-(R)-3 enantiomer exhibited calcium channel antagonist activity on both GPLA and GPILSM. The 2-nitrooxyethyl racemate is a nitric oxide (.NO) donor that released 2.7% .NO, relative to the reference drug glyceryl trinitrate (5.3% .NO release/ONO(2) moiety), in the presence of N-acetylcysteamine. Whole-cell voltage-clamp studies using isolated guinea pig ventricular myocytes indicated that both enantiomers inhibit calcium current but that the (-)-(S)-2 enantiomer is a weaker antagonist than the (+)-(R)-3 enantiomer. These results indicate that replacement of the methyl ester substituent of (-)-(S)-methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethylphenyl)pyridine-5-carboxylate [(-)-(S)-1] by the 2-nitrooxyethyl ester .NO donor substituent present in (-)-(S)-2 provides a useful drug design concept to abolish the contraindicated calcium channel agonist effect of (-)-(S)-1 on vascular smooth muscle. The novel (-)-(S)-2 enantiomer is a useful lead compound for drug discovery targeted toward the treatment of congestive heart failure, and it provides a useful probe to study the structure-function relationships of calcium channels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».