Processing Mutations Disrupt Interactions between the Nucleotide Binding and Transmembrane Domains of P-glycoprotein and the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)
Notice bibliographique
Résumé
P-glycoprotein (P-gp, ABCB1) is an ATP-dependent drug pump. Each of its two homologous halves contains a transmembrane domain (TMD) that has six transmembrane (TM) segments and a nucleotide-binding domain (NBD). Determining how the two halves interact may provide insight into the folding of P-gp as the drug-binding pocket and nucleotide-binding sites are predicted to be at the interface between the two halves. Here, we present evidence for NBD1-TMD2 and NBD2-TMD1 interactions. We also show that TMD-NBD interactions in immature and mature P-gp can be affected by the presence of a processing mutation. We found that the NBD-TMD mutants L443C(NBD1)/S909C(TMD2) and A266C(TMD1)/F1086C(NBD2) could be cross-linked at 0 degrees C with oxidant (copper phenanthroline). Cross-linking was inhibited by vanadate-trapping of nucleotide. The presence of a processing mutation (G268V/L443C(NBD1)/S909C(TMD2); L1260A/A266C(TMD1)/F1086C(NBD2)) resulted in the synthesis of the immature (150 kDa) protein as the major product and the mutants could not be cross-linked with copper phenanthroline. Expression of the processing mutants in the presence of a pharmacological chaperone (cyclosporin A), however, resulted in the expression of mature (170 kDa) protein at the cell surface that could be cross-linked. Similarly, CFTR mutants A274C(TMD1)/L1260C(NBD2) and V510C(NBD1)/A1067C(TMD2) could be cross-linked at 0 degrees C with copper phenanthroline. Introduction of DeltaF508 mutation in these mutants, however, resulted in the synthesis of immature CFTR that could not be cross-linked. These results suggest that establishment of NBD interactions with the opposite TMD is a key step in folding of ABC transporters.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».