Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 Causes Mitochondrial Damage and Neuron Death Mediated by Bnip3
Notice bibliographique
Résumé
Excessive pathophysiological activity of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) causes neuron death in brain hypoxia/ischemia by inducing mitochondrial permeability transition and nuclear translocation of apoptosis-inducing factor (AIF). Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein (Bnip3) is a prodeath BH3-only Bcl-2 protein family member that is induced in hypoxia, and has effects on mitochondrial permeability and neuronal survival similar to those caused by PARP1 activation. We hypothesized that Bnip3 is a critical mediator of PARP1-induced mitochondrial dysfunction and neuron death. Hypoxic death of mouse cortical neuron cultures was mitigated by deletion of either PARP1 or Bnip3, indicating that both factors are involved. Direct normoxic PARP1 activation by a DNA alkylating agent enhanced Bnip3 expression, and caused Bnip3-dependent mitochondrial membrane permeability, AIF translocation, and neuron death. Hypoxia produced PARP1-dependent depletion of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD(+)) and inhibition of the NAD(+)-dependent class III histone deactelyase (HDAC) sirtuin-1 (SIRT1). This, in turn, led to hyperacetylation and nuclear localization of the forkhead box (Fox) protein FoxO3a, followed by enhanced association of FoxO3a with the Bnip3 upstream promoter region, increased levels of Bnip3 transcript, and elevated mitochondrial Bnip3 immunoreactivity. Finally, FoxO3a silencing using a lentiviral short hairpin RNA approach significantly reduced hypoxic Bnip3 expression, mitochondrial damage, and neuron death. Together, these data illustrate a direct PARP1-mediated hypoxic signaling pathway involving NAD(+) depletion, SIRT1 inhibition, FoxO3a-driven Bnip3 generation, and mitochondrial AIF release.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».