P4‐089: Candidate gene study in the endosome‐to‐Golgi retrieval pathway reveals association of retromer genes with Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Recent genetic and cell biological studies have implicated the retromer complex in regulating the localization and processing of amyloid precursor protein (APP), establishing it as a key player in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). We analyzed the association of AD with 451 SNPs in 15 genes encoding retromer or retromer-associated proteins in a sample of 8,309 AD cases and 7,366 controls. We employed VEGAS, a gene-based significance test, to test association of individual genes. Based on these results, the interaction of Snx3 with the retromer complex was tested using a yeast two-hybrid system (Y2H). We also investigated whether Snx3 and Rab7 act together or independently to regulate retromer association using SNX3 or Rab7A siRNA knockdown HeLa cells stably expressing GFP-Snx3 and GFP-Rab7a. In four of 15 retromer-related genes (KIAA1033, RAB7A, SNX1 and SNX3), 50% or more of the SNPs were significantly associated with AD at P = 0.05. Two SNPs in SNX3 were significant after multiple testing correction (best P = 0.0056 for rs12524840) and two SNPs in RAB7A nearly met gene-based significance (rs9831813, P = 0.0058; rs7631994, P = 0.0059). VEGAS analysis revealed significant association of AD with RAB7A, KIAA1033 and SNX1 at the gene level and suggestive evidence with SNX3 (P = 0.06). Analysis of Snx3 interactions with retromer components and retromer-associated proteins using the Y2H system revealed association only between Snx3 and Vps25. We also demonstrated that GFP-Snx3 co-immunoprecipitates Vps26 and Vps35 proteins. The Rab7A KD in GFP-Snx3 cells caused a reduction in Vps26 staining but there was an increase of Snx3 expression in Rab7A knockdown cells. Snx3 KD in GFP-Rab7A cells resulted in reduced GFP-Rab7A expression along with loss of expression in Vps26. In addition, we observed that elevated expression of Rab7A cannot compensate for loss of Snx3 expression. SNX3 and RAB7A provided the most compelling evidence of association with AD. Consistent with recent reports we confirmed Sxn3 interaction with the retromer. We also demonstrated that Snx3 and Rab7A regulate retromer membrane association through distinct mechanisms. These data implicate additional AD risk genes in the retromer pathway and demonstrate a direct link between the activity of the retromer complex and AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».