Human gene therapy for RPE65 isomerase deficiency activates the retinoid cycle of vision but with slow rod kinetics
Notice bibliographique
Résumé
The RPE65 gene encodes the isomerase of the retinoid cycle, the enzymatic pathway that underlies mammalian vision. Mutations in RPE65 disrupt the retinoid cycle and cause a congenital human blindness known as Leber congenital amaurosis (LCA). We used adeno-associated virus-2-based RPE65 gene replacement therapy to treat three young adults with RPE65-LCA and measured their vision before and up to 90 days after the intervention. All three patients showed a statistically significant increase in visual sensitivity at 30 days after treatment localized to retinal areas that had received the vector. There were no changes in the effect between 30 and 90 days. Both cone- and rod-photoreceptor-based vision could be demonstrated in treated areas. For cones, there were increases of up to 1.7 log units (i.e., 50 fold); and for rods, there were gains of up to 4.8 log units (i.e., 63,000 fold). To assess what fraction of full vision potential was restored by gene therapy, we related the degree of light sensitivity to the level of remaining photoreceptors within the treatment area. We found that the intervention could overcome nearly all of the loss of light sensitivity resulting from the biochemical blockade. However, this reconstituted retinoid cycle was not completely normal. Resensitization kinetics of the newly treated rods were remarkably slow and required 8 h or more for the attainment of full sensitivity, compared with <1 h in normal eyes. Cone-sensitivity recovery time was rapid. These results demonstrate dramatic, albeit imperfect, recovery of rod- and cone-photoreceptor-based vision after RPE65 gene therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».