Structural and Functional Analysis of Missense Mutations in Fumarylacetoacetate Hydrolase, the Gene Deficient in Hereditary Tyrosinemia Type 1
Notice bibliographique
Résumé
Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disease caused by a deficiency of the enzyme involved in the last step of tyrosine degradation, fumarylacetoacetate hydrolase (FAH). Thus far, 34 mutations in the FAH gene have been reported in various HT1 patients. Site-directed mutagenesis of the FAH cDNA was used to investigate the effects of eight missense mutations found in HTI patients on the structure and activity of FAH. Mutated FAH proteins were expressed in Escherichia coli and in mammalian CV-1 cells. Mutations N16I, F62C, A134D, C193R, D233V, and W234G lead to enzymatically inactive FAH proteins. Two mutations (R341W, associated with the pseudo-deficiency phenotype, and Q279R) produced proteins with a level of activity comparable to the wild-type enzyme. The N16I, F62C, C193R, and W234G variants were enriched in an insoluble cellular fraction, suggesting that these amino acid substitutions interfere with the proper folding of the enzyme. Based on the tertiary structure of FAH, on circular dichroism data, and on solubility measurements, we propose that the studied missense mutations cause three types of structural effects on the enzyme: 1) gross structural perturbations, 2) limited conformational changes in the active site, and 3) conformational modifications with no significant effect on enzymatic activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».