Development and Characterization of Pepducins as Gs-biased Allosteric Agonists*
Notice bibliographique
Résumé
The β 2 -adrenergic receptor (β 2 AR) is a prototypical G protein-coupled receptor that mediates many hormonal responses, including cardiovascular and pulmonary function. β-Agonists used to combat hypercontractility in airway smooth muscle stimulate β 2 AR-dependent cAMP production that ultimately promotes airway relaxation. Chronic stimulation of the β 2 AR by long acting β-agonists used in the treatment of asthma can promote attenuated responsiveness to agonists and an increased frequency of fatal asthmatic attacks. β 2 AR desensitization to β-agonists is primarily mediated by G protein-coupled receptor kinases and β-arrestins that attenuate receptor-G s coupling and promote β 2 AR internalization and degradation. A biased agonist that can selectively stimulate G s signaling without promoting receptor interaction with G protein-coupled receptor kinases and β-arrestins should serve as an advantageous asthma therapeutic. To identify such molecules, we screened ∼50 lipidated peptides derived from the intracellular loops of the β 2 AR, known as pepducins. This screen revealed two classes of G s -biased pepducins, receptor-independent and receptor-dependent, as well as several β-arrestin-biased pepducins. The receptor-independent G s -biased pepducins operate by directly stimulating G protein activation. In contrast, receptor-dependent G s -biased pepducins appear to stabilize a G s -biased conformation of the β 2 AR that couples to G s but does not undergo G protein-coupled receptor kinase-mediated phosphorylation or β-arrestin-mediated internalization. Functional studies in primary human airway smooth muscle cells demonstrate that G s -biased pepducins are not subject to conventional desensitization and thus may be good candidates for the development of next generation asthma therapeutics. Our study reports the first G s -biased activator of the β 2 AR and provides valuable tools for the study of β 2 AR function.A G s -biased agonist for the β 2 -adrenergic receptor (β 2 AR) has yet to be reported. Results A screen of β 2 AR pepducins identified receptor-dependent and receptor-independent pepducins that selectively activate G s . Conclusion Receptor-dependent pepducins promote a G s -biased conformation of the β 2 AR, whereas receptor-independent pepducins directly activate G s . Significance G s -biased pepducins provide a valuable tool for the continued study of β 2 AR function and may prove useful as next-generation asthma therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».