The R263K mutation in HIV integrase that is selected by dolutegravir may actually prevent clinically relevant resistance to this compound
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Drug resistance against dolutegravir (DTG) or the nucleosides with which it has been co-administered has never been observed in patients receiving this drug in first-line therapy. In contrast, a R263K mutation that confers low-level resistance (3-4 fold) to DTG has been selected by DTG in culture. Our group has ascribed the absence of resistance to DTG to the high fitness cost exacted by the R263K mutation and an inability of HIV to generate compensatory mutations. MATERIALS AND METHODS: We generated recombinant integrase enzymes and viruses containing various combinations of mutations and studied these enzymatically and in culture. We also selected for resistance against raltegravir (RAL) using viruses containing the R263K mutation. RESULTS: The R263K mutation alone conferred an approximate 3-fold level of resistance to DTG and a 40% loss in viral replicative capacity and recombinant integrase activity. Secondary mutations selected at positions H51Y or E138K did not individually affect either enzyme activity or DTG resistance, but the combination of R263K together with H51Y or E138K increased DTG resistance to about 7-fold accompanied by a ≈75% loss in each of viral replication capacity, and both in vitro and in vivo integrase activity. Conversely, combinations of R263K together with multiple resistance mutations for RAL and/or EVG at positions 92,143, 148 and 155 resulted in even further diminished enzymatic activity that may be incompatible with viral survival. Modelling of the 3-dimensional structure of integrase suggests that R263K is located in a region that may not permit further mutagenesis if secondary mutations at H51Y or E138K are also present. Moreover, integrase that contains R263K together with substitutions at positions 92, 143, 148 and 155 may be enzymatically inactive. The use of the R263K-containing virus to select for resistance to RAL led to the appearance of RAL-containing mutations but the loss of R263K. CONCLUSIONS: Secondary mutations to R263K following selection with DTG have all led to diminished viral and enzymatic fitness, helping to explain why resistance to DTG in previously drug-naïve subjects has never been observed. The use of DTG in first-line therapy may prevent the facile development of drug resistance and help to forestall ongoing HIV transmission.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».