Verapamil metabolites: potential P-glycoprotein-mediated multidrug resistance reversal agents
Notice bibliographique
Résumé
Multidrug resistance in cancer chemotherapy frequently correlates with overexpression of the P-glycoprotein drug transporter. Attempts to reverse P-glycoprotein-mediated multidrug resistance with racemic verapamil or its less toxic (R)-enantiomer have been complicated by cardiotoxicity. The objective of this study was to investigate the effects of the major verapamil metabolite, norverapamil, as well as the PR-22 and D-620 metabolites, on P-glycoprotein-mediated drug transport. We measured the basolateral-to-apical fluxes of the P-glycoprotein substrates digoxin and vinblastine in the presence and absence of verapamil, (R)-norverapamil, (S)-norverapamil, racemic norverapamil, PR-22, or D-620 across confluent monolayers of Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells that express P-glycoprotein on their apical membranes. Verapamil and norverapamil nonstereospecifically inhibited the renal tubular secretion of digoxin and vinblastine similarly in a dose-dependent manner. However, there was no decrease in the cellular accumulation of digoxin and vinblastine, suggesting that neither verapamil nor norverapamil prevent the substrates from entering the MDCK cells. Furthermore, the norverapamil metabolite P-22 also inhibited the secretion of these P-glycoprotein substrates. Our results suggest that the verapamil metabolites norverapamil and PR-22, which are less cardiotoxic than the parent compound, have comparable inhibitory abilities to verapamil (norverapamil greater than PR-22) and may be useful in reversing resistance to P-glycoprotein substrates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».