Loss- and Gain-of-function PCSK9 Variants
Notice bibliographique
Résumé
The proprotein convertase PCSK9 is a major target in the treatment of hypercholesterolemia because of its ability bind the LDL receptor (LDLR) and enhance its degradation in endosomes/lysosomes. In the endoplasmic reticulum, the zymogen pro-PCSK9 is first autocatalytically cleaved at its internal Gln(152)↓, resulting in a secreted enzymatically inactive complex of PCSK9 with its inhibitory prosegment (prosegment·PCSK9), which is the active form of PCSK9 on the LDLR. We mutagenized the P1 cleavage site Gln(152) into all other residues except Cys and analyzed the expression and secretion of the resulting mutants. The data demonstrated the following. 1) The only P1 residues recognized by PCSK9 are Gln > Met > Ala > Ser > Thr ≈ Asn, revealing an unsuspected specificity. 2) All other mutations led to the formation of an unprocessed zymogen that acted as a dominant negative retaining the native protein in the endoplasmic reticulum. Analysis of a large panoply of known natural and artificial point mutants revealed that this general dominant negative observation applies to all PCSK9 mutations that result in the inability of the protein to exit the endoplasmic reticulum. Such a tight quality control property of the endoplasmic reticulum may lead to the development of specific PCSK9 small molecule inhibitors that block its autocatalytic processing. Finally, inspired by the most active gain-of-function mutant, D374Y, we evaluated the LDLR degradation activity of 18 Asp(374) variants of PCSK9. All Asp(374) mutations resulted in similar gain-of-function activity on the LDLR except that D374E was as active as native PCSK9, D374G was relatively less active, and D374N and D374P were completely inactive.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».