Toll-Like Receptor 4-Mediated Activation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Is a Determinant of Respiratory Virus Entry and Tropism
Notice bibliographique
Résumé
Respiratory viruses exert a heavy toll of morbidity and mortality worldwide. Despite this burden there are few specific treatments available for respiratory virus infections. Since many viruses utilize host cell enzymatic machinery such as protein kinases for replication, we determined whether pharmacological inhibition of kinases could, in principle, be used as a broad antiviral strategy for common human respiratory virus infections. A panel of green fluorescent protein (GFP)-expressing recombinant respiratory viruses, including an isolate of H1N1 influenza virus (H1N1/Weiss/43), was used to represent a broad range of virus families responsible for common respiratory infections (Adenoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, and Orthomyxoviridae). Kinase inhibitors were screened in a high-throughput assay that detected virus infection in human airway epithelial cells (1HAEo-) using a fluorescent plate reader. Inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling was able to significantly inhibit replication by all viruses tested. Therefore, the pathways involved in virus-mediated p38 and extracellular signal-regulated kinase (ERK) MAPK activation were investigated using bronchial epithelial cells and primary fibroblasts derived from MyD88 knockout mouse lungs. Influenza virus, which activated p38 MAPK to approximately 10-fold-greater levels than did respiratory syncytial virus (RSV) in 1HAEo- cells, was internalized about 8-fold faster and more completely than RSV. We show for the first time that p38 MAPK is a determinant of virus infection that is dependent upon MyD88 expression and Toll-like receptor 4 (TLR4) ligation. Imaging of virus-TLR4 interactions showed significant clustering of TLR4 at the site of virus-cell interaction, triggering phosphorylation of downstream targets of p38 MAPK, suggesting the need for a signaling receptor to activate virus internalization.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».