Protein domain mimetics as in vivo modulators of hypoxia-inducible factor signaling
Notice bibliographique
Résumé
Selective blockade of gene expression by designed small molecules is a fundamental challenge at the interface of chemistry, biology, and medicine. Transcription factors have been among the most elusive targets in genetics and drug discovery, but the fields of chemical biology and genetics have evolved to a point where this task can be addressed. Herein we report the design, synthesis, and in vivo efficacy evaluation of a protein domain mimetic targeting the interaction of the p300/CBP coactivator with the transcription factor hypoxia-inducible factor-1α. Our results indicate that disrupting this interaction results in a rapid down-regulation of hypoxia-inducible genes critical for cancer progression. The observed effects were compound-specific and dose-dependent. Gene expression profiling with oligonucleotide microarrays revealed effective inhibition of hypoxia-inducible genes with relatively minimal perturbation of nontargeted signaling pathways. We observed remarkable efficacy of the compound HBS 1 in suppressing tumor growth in the fully established murine xenograft models of renal cell carcinoma of the clear cell type. Our results suggest that rationally designed synthetic mimics of protein subdomains that target the transcription factor-coactivator interfaces represent a unique approach for in vivo modulation of oncogenic signaling and arresting tumor growth.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».