To scale or not to scale: the principles of dose extrapolation
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Notice bibliographique
Résumé
The principles of inter-species dose extrapolation are poorly understood and applied. We provide an overview of the principles underlying dose scaling for size and dose adjustment for size-independent differences. Scaling of a dose is required in three main situations: the anticipation of first-in-human doses for clinical trials, dose extrapolation in veterinary practice and dose extrapolation for experimental purposes. Each of these situations is discussed. Allometric scaling of drug doses is commonly used for practical reasons, but can be more accurate when one takes into account species differences in pharmacokinetic parameters (clearance, volume of distribution). Simple scaling of drug doses can be misleading for some drugs; correction for protein binding, physicochemical properties of the drug or species differences in physiological time can improve scaling. However, differences in drug transport and metabolism, and in the dose-response relationship, can override the effect of size alone. For this reason, a range of modelling approaches have been developed, which combine in silico simulations with data obtained in vitro and/or in vivo. Drugs that are unlikely to be amenable to simple allometric scaling of their clearance or dose include drugs that are highly protein-bound, drugs that undergo extensive metabolism and active transport, drugs that undergo significant biliary excretion (MW > 500, ampiphilic, conjugated), drugs whose targets are subject to inter-species differences in expression, affinity and distribution and drugs that undergo extensive renal secretion. In addition to inter-species dose extrapolation, we provide an overview of dose extrapolation within species, discussing drug dosing in paediatrics and in the elderly.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle