The Pyrophosphate Analogue Foscarnet Traps the Pre-translocational State of HIV-1 Reverse Transcriptase in a Brownian Ratchet Model of Polymerase Translocation
Notice bibliographique
Résumé
The pyrophosphate (PPi) analogue phosphonoformic acid (PFA or foscarnet) inhibits the reverse transcriptase (RT) of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1); however, the mechanisms of drug action and resistance remain elusive. Here we studied the effects of the translocational status of HIV-1 RT on drug binding and inhibition of DNA synthesis. We identified "hot spots" for inhibition during active elongation. Site-specific footprinting analyses revealed that the corresponding complexes exist predominantly in the pre-translocational state. The sensitivity to PFA is significantly reduced with sequences that show a bias toward the post-translocational state. Binding studies showed that PFA stabilizes selectively the complex in the pre-translocated configuration. These findings are consistent with a Brownian ratchet model of polymerase translocation. The enzyme can rapidly shuttle between pre- and post-translocated states. The bound inhibitor acts like a pawl of a ratchet and prevents the forward motion of HIV-1 RT, whereas the bound nucleotide binds to the post-translocated complex and prevents the reverse motion. The proposed mechanisms of RT translocation and drug action are consistent with the PFA-resistant phenotypes. We show that certain sequences and the PFA-resistant E89K mutant diminishes the stability of the pre-translocated complex. In these cases, the enzyme is seen at multiple positions around the 3' end of the primer, which provides a novel mechanism for resistance. These findings validate the pre-translocated complex as a target for the development of novel, perhaps less toxic and more potent inhibitors that block HIV-1 RT translocation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».