Abstract 2996: Sunitinib withdrawal uncovers complementary stromal- and tumor-mediated mechanisms of resistance and rebound growth in metastatic mouse models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Despite the clinical approval of VEGF pathway targeted agents in the treatment of late-stage metastatic disease, sustained benefits are not seen in the majority of patients, and eventual relapse occurs. Understanding mechanisms of intrinsic and acquired drug resistance has taken on increasing importance as both host- and tumor-mediated pathways may contribute to treatment failure. However, few studies have aimed to assess resistance in clinically-relevant spontaneous metastatic disease after surgical resection of the primary tumor. Methods: Here we describe the derivation of spontaneous metastatic human kidney, breast, and melanoma cell lines following long-term in vivo sunitinib treatment. Re-exposure of selected tumor and stromal cells to drug in vitro for extended periods allowed evaluation of reversible and irreversible gene expression changes. Cells were implanted orthotopically and then surgically removed to assess primary and metastatic growth potential following treatment cessation. Results: Our results show that metastatic sunitinib-resistant cells retained treatment sensitivity when re-implanted orthotopically regardless of in vitro drug exposure conditions, suggesting a predominant host-mediated role in treatment failure. However, sunitinib treatment withdrawal elicited significant increases in tumor growth and metastatic potential, a finding which was enhanced when non-tumor bearing mice were ‘conditioned’ with drug prior to i.v. tumor cell inoculation. Parallel studies in vitro show increased proliferation and migration following therapy removal. Results from gene and protein expression analysis of cells in different sunitinib treatment conditions will be presented showing that coordinated tumor and host reactions can contribute to changes in metastatic phenotype upon therapy removal. Conclusions: Taken together, clinically relevant models of drug-resistant spontaneous metastatic disease may have the potential to distinguish tumor- and stromal-responses to treatment that can alter in vivo disease progression both on (and off) therapy. Citation Format: Michalis Mastri, Amanda Tracz, Christina R. Lee, Derya Deveci, John M. L. Ebos. Sunitinib withdrawal uncovers complementary stromal- and tumor-mediated mechanisms of resistance and rebound growth in metastatic mouse models. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 2996. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-2996
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».